Лечение остеоартрозов у молодых и активных больных – одна из наиболее сложных клинических проблем, стоящих сегодня перед ортопедами и специалистами в области спортивной медицины. Использование таких препаратов как гиалуроновая кислота и обогащённая тромбоцитами плазма стало популярной стратегией при неоперативном лечении. Однако клинические данные, подтверждающие их эффективность, остаются неубедительными.
Будучи врачами и исследователями, мы должны критично относиться к себе, внимательно к больным и вести необходимую исследовательскую работу, позволяющую определить адекватные показания для использования этих методов лечения. В связи с этим, исследователи должны публиковать не только положительные, но и отрицательные результаты своих исследований, при этом положительные результаты должны иметь независимое подтверждение из непредвзятых источников.
В ходе данного «Круглого стола», организованного Orthopedics Today, четыре признанных на международном уровне специалиста, лидирующих в области спортивной медицины, обсудят потенциальные возможности использования этих препаратов в лечении остеоартрозов.
Freddie H. Fu, MD, DSc (Hon), DPs (Hon)
Модератор
Freddie H. Fu, MD, DSc (Hon), DPs (Hon): какие научные обоснования существуют для того, чтобы использовать гиалуроновую кислоту (ГК) и обогащённую тромбоцитами плазму (ОТП) в лечении остеоартрозов суставов?
Annunziato Amendola, MD:
Существуют очень большие фундаментальные исследования, изучающие использование ГК на модели остеоартроза (ОА) у животных. Кроме того, произошёл «взрыв» в фундаментальных исследованиях, посвящённых использованию ОТП на ранних стадиях повреждений хряща, мышц, для стимуляции заживления повреждений сухожилий и связок. И эти исследования, отчасти, возможно, применимы и к ОА. Существует слишком много факторов, предопределяющих ответ сустава человека и животного на применение ГК и ОТП, включая возраст, степень повреждения сустава, способ и частоту применения препарата. Влияет и степень предвзятости исследователя. По всем этим причинам очень сложно дать однозначное заключение [об их эффективности]. Кроме того остаётся неясным конкретный механизм действия этих двух препаратов. Складывается впечатление, что ГК на модели ОА у животных оказывает двойной эффект, действуя как механическая защита суставной поверхности с одной стороны и оказывая противовоспалительный эффект с другой, сдвигая тем самым соотношение процессов деградации и регенерации.
Если говорить о клинических исследованиях, то многие касающиеся гиалуроновой кислоты работы, обзоры и рекомендации уже опубликованы. Препараты имеют хороший профиль безопасности и способны временно уменьшать боли в коленном суставе, а возможно и в других суставах. Однако, большинство из ранних исследований спонсировались фармацевтическими компаниями, тогда как более поздние рекомендации AAOS называют доказательства эффективности ГК неубедительными. Опубликованы также несколько работ, сравнивающих ГК и ОТП при ОА. Две последние из них (имеющие 1 и 2 уровень доказательности) отдают предпочтение ОТП. Ещё в одном исследовании ОТП оказалась малоэффективной при большинстве гонартрозов.
Lisa R. Callahan, MD:
Задача лечения препаратами ГК («протезами синовиальной жидкости») состоит в том, чтобы воспроизвести её вязкостные свойства, патологически изменённые в результате дегенеративного поражения сустава. Изначально использовавшиеся в Европе и Азии препараты были одобрены FDA в 1997 году для лечения гонартрозов. С тех пор научные работы крайне противоречивы в оценках их терапевтической эффективности. Последний обзор, опубликованный Anne W.S.Rutjes с коллегами в «Анналах внутренней медицины» (Annals of Internal Medicine) свидетельствует о том, что протезы синовиальной жидкости имеют крайне незначительные преимущество по сравнению с процедурами, симулирующими такую терапию. При этом введение протезов синовиальной жидкости влечёт риск побочных эффектов.
Jón Karlsson, MD, PhD:
научное обоснование использования ГК и ОТП в терапии ОА весьма ограничено. При этом между ними есть и сходства и различия. ГК длительное время использовалась в ветеринарии, часто с хорошим клиническим эффектом. Около 15-20 лет назад её использование значительно возросло и в медицине. Одна из причин использования состоит в том, что она выполняет в организме роль естественной смазки, и поэтому не должна вредить. Было проведено несколько исследований, сравнивающих эффекты от введения ГК и солевых растворов – полученные результаты противоречивы. Если данные обобщить, отдельные исследования говорят о том, что ГК даёт хороший и длительный обезболивающий эффект. Однако, большинство исследований всё же свидетельствуют о том, что эффективность ГК не отличается от плацебо. Тяжёлые побочные эффекты в результате использования ГК не доказаны. Тем не менее, низкая эффективность проводимой терапии при высокой её стоимости ведёт к тому, что терапевтическое использование гиалуроновой кислоты сегодня сходит на нет.
Использование ОТП в последнее время резко наращивает свою популярность, основываясь на гипотезе, что высокая концентрация факторов роста должна стимулировать процессы регенерации при лечении различных заболеваний. ОТП используется преимущественно в лечении тендопатий, в т.ч. ахиллова сухожилия, и менее распространено её использование при лечении ОА. Научное обоснование целесообразности использования ОТП в терапии ОА недостаточно.
Nicola Maffulli, MD, MS, PhD, FRCP, FRCS (Orth), FFSEM:
эффективность обоих препаратов не доказана. Хотя ОТП широко используется в ортопедии и спортивной медицине, молекулярные механизмы её влияния остаются неизвестными, а доказательства спорными. Принимая во внимание тот факт, что в тромбоцитах содержится большое количество факторов роста, при этом многие из этих факторов не идентифицированы, нельзя исключать, что они оказывают противовоспалительный эффект и именно за счёт этого уменьшают болевой синдром. Стимулирует ли ОТП регенерацию хряща, не ясно.
Мы знаем, что некоторые факторы роста (например VEGF), могут стимулировать ангиогенез, который, напротив, предрасполагает к развитию ОА. Поэтому было бы интересно исследовать влияние ОТП, из которой этот фактор удалён. Но следует помнить, что такие действия могут вести к нарушению правил Всемирного антидопингового агентства.
Если говорить об обезболивающем эффекте от применения ОТП, дискуссия остаётся открытой. ОТП может воздействовать непосредственно на болевые рецепторы, а вопрос иннервации хряща также остаётся открытым. Возможен и другой механизм – инъекция ОТП или других препаратов может создавать стресс для капсулы сустава и окружающих мягких тканей вести к «перенастройке» чувствительности болевых рецепторов таким образом, что болевая импульсация из сустава прекращается.
Поскольку гиалуроновая кислота для смазки сустава в норме продуцируется именно хондроцитами, нет ничего удивительного, что у больных с ОА её продукция снижена. Водимая в инъекциях ГК замещает собственную, смазывает суставных поверхности и улучшает биомеханику сустава. Возможно, что ГК также способна простимулировать часть из ещё живых хондроцитов к выработке собственной ГК, но такой эффект не доказан.
Freddie H. Fu, MD, DSc (Hon), DPs (Hon): используете ли Вы в своей практике препараты гиалуроновой кислоты и обогащённую тромоцитами плазму для лечения остеоартрозов? Если «да», то по каким показаниям. Если «нет» - почему?
Annunziato Amendola, MD:
я использую ГК для лечения ОА (в основном гонартрозов), и не использую ОТП. Причина использования ГК в её хондропротекторном действии. Она интенсивно использовалась в клинической практике без серьёзных побочных эффектов и осложнений, кроме того, имеются определённые доказательства её эффективности, полученные в клинических исследованиях. В моей практике часто встречаются гонартрозы у физически активных больных, чьё лечение является сложным. Для них не существует оптимального хирургического лечения, поэтому терапия строится на модификации образа жизни, физиотерапии, НПВС и инъекциях. Часто – в случаях, когда коленный сустав слишком болезненный для любой активной терапии – возникает мышечная слабость, ведущая к дальнейшему ухудшению функции сустава. Инъекция гиалуроновой кислоты может на время избавить от боли, что позволяет начать активные упражнения и вернуть биомеханику коленного сустава к норме. Достигнутый положительный эффект может сохраняться и далее.
Я не использую ОТП в лечении гонартрозов. Хотя существуют определённые предварительные клинические результаты, говорящие о возможных плюсах такой терапии, я пока не готов к применению этого препарата. К тому же, пока это слишком дорого.
Lisa R. Callahan, MD:
лично я не использую оба препарата – и ГК и ОТП. Я вижу много несистематизированных мнений, построенных на разрозненных наблюдениях, но не видел научных доказательств, достаточных, чтобы рекомендовать их для лечения ОА. Лечение ими слишком дорого. Я пытаюсь объяснять больным современное состояние проблемы, делясь с ними своими знаниями, и стараюсь отделить их от того, чего мы пока не знаем. Мы обсуждаем модификацию образа жизни а также плюсы и минусы различных терапевтических подходов, включая ГК и ОТП. Если пациент высказывает интерес к лечению этими методами, тогда я включаю его в клинические испытания или направляю к коллегам, которые являются экспертами в этой области.
Jón Karlsson, MD, PhD:
в настоящее время я не использую оба препарата. ОТП не использую потому, что не существует достаточных научных знаний в этой области. Помимо этого, играет роль и высокая стоимость лечения. ГК я достаточно часто использовал 10-15 лет назад, и даже проводил проспективные рандомизированные исследования, сравнивая инъекции ГК с инъекциями солевых растворов. Самым важным результатом таких исследований было доказательство того факта, что ГК не отличается от плацебо по эффективности избавления от боли (при изучении 12-месячных отдалённых результатов). Интересно, что обезболивающий эффект после введения ГК отмечался, но уже спустя 6 месяцев при изучении отдалённых результатов отличий от плацебо не было никаких. Именно поэтому я и прекратил использовать ГК.
Nicola Maffulli, MD, MS, PhD, FRCP, FRCS (Orth), FFSEM:
мы также не используем в своей клинической практике оба эти препарата. Как вы знаете, мы были активно вовлечены и в клинические и в фундаментальные исследования обоих препаратов, но ни к каким определённым выводам так и не пришли. В Великобритании очень большой скепсис в отношении такого лечения проявляет National Institute of Clinical Excellence, поэтому большинство страховых компаний не оплачивают такое лечение. Это означает, что больной должен оплачивать препараты сам, что сильно ограничивает возможности их использования в клинической практике.
Freddie H. Fu, MD, DSc (Hon), DPs (Hon): верите ли вы в то, что эффект от использования ГК и ОТП это и есть плацебо-эффект?
Annunziato Amendola, MD:
я верю, что эффект плацебо дают инъекции солевых растворов. Это показано многими исследованиями, в которых сравнивались стероиды с солевыми растворами и ГК с солевыми растворами. Введение в сустав жидкости, а именно ГК, даёт как минимум временное улучшение, на недели или месяцы, в течение которых сустав, окружающие его ткани и мышцы функционируют более эффективно, что снижает болевой синдром, связанный с ОА.
Lisa R. Callahan, MD:
безусловно это [эффект плацебо] возможно. Исследования показывают, что плацебо-эффект присутствует при любых вмешательствах, независимо от того, является ли это осознанной верой в конкретный препарат и метод лечения или подсознательными изменениями, основанными на прошлом опыте того, что лечение должно помогать – в любом случае этот эффект вызывает физиологический, иммунный и гормональный ответ. Мы проявили бы близорукость, полагая, что такие процессы отсутствуют при использовании ГК и ОТП.
Jón Karlsson, MD, PhD:
говоря об эффекте плацебо, мы хорошо знаем, что именно им обусловлено 30% положительных изменений посли инъекций. Это хорошо отражают те исследования, о которых я говорил раньше. Иными словами, плацебо-эффект может быть весьма велик. Возможно, что и в рассматриваемых препаратах большая часть их лечебного действия – именно эффект плацебо, но едва ли этим эффектом можно объяснить всё.
Nicola Maffulli, MD, MS, PhD, FRCP, FRCS (Orth), FFSEM:
у меня нет сомнений – эффект плацебо от этих препаратов, как и от любых инвазивных процедур, включая введение солевых растворов, убедительно доказан. Согласно данным некоторых исследований, до 30% эффекта инъекций объясняется именно эффектом плацебо. И это обязательно нужно принимать в расчёт при планировании исследований и интерпретации полученных данных.
Freddie H. Fu, MD, DSc (Hon), DPs (Hon): существуют ли предпосылки для возникновения негативных побочных действий при лечении ОТП и ГК?
Annunziato Amendola, MD:
мой опыт говорит, что осложнения от обоих этих препаратов минимальные, если вообще есть. Я использую ГК много лет и при этом не имел никаких негативных побочных эффектов и осложнений. Наиболее часто при введении ГК сообщают о местных обострениях, но я считаю, что это результат внесуставного введения препарата.
Крайне важно при введении ГК быть уверенным в том, что препарат вводится внутрисуставно. При введении местного анестетика нужно получить его обратный ток по игле из сустава, только после этого присоединить к игле шприц с ГК – это исключит внесуставное введение препарата и связанный с этим болевой синдром.
ОТП также показала высокую безопасность использования при инъекциях, но последние исследования говорят о том, что имеются не только местные, но и системные эффекты от инъекций этого препарата в мягкие ткани, проявляющиеся в повышении уровня эндогенных факторов роста. При энтезопатиях, плантарном фасците и внутримышечном введении сами по себе инъекции ОТП могут быть болезненны, о чём следует предупреждать больного.
Lisa R. Callahan, MD:
Абсолютно убеждена [что серьёзные побочные эффекты бывают]. Уверена, что все видели случаи «псевдосепсиса» и значительного усиления боли после инъекций. Исследование Rutjes с коллегами задокументировало повышение риска побочных эффектов при использовании гиалуроновой кислоты [по сравнению с плацебо]. Требуются дополнительные исследования, которые помогут понять, какие больные смогут получать преимущества от этих препаратов. Помимо негативных эффектов для конкретного больного есть и негативные эффекты для системы здравоохранения в целом. Неоправданное и избыточное использование ГК и ОТП создаёт дополнительную финансовую нагрузку на систему, которая и так уже перегруженна.
Jón Karlsson, MD, PhD:
потенциал негативных побочных эффектов и осложнений низок. Имеющиеся исследования говорят, что они встречаются редко или очень редко. Иными словами, это не те риски, которые следует принимать во внимание, отказываясь от препаратов.
Nicola Maffulli, MD, MS, PhD, FRCP, FRCS (Orth), FFSEM:
негативные побочные эффекты, которые известны, это инфекции, нейрососудистые повреждения, ятрогенная травма хряща и менисков, местная воспалительная реакция на введение препарата, устойчивая боль и другие симптомы. Некоторые из этих побочных эффектов легко распознаются и при проведениях исследований мы разъясняем их пациентам. Помимо упоминания побочных эффектов важно предупреждать больных и о том, что не во всех случаях, несмотря на строгое соблюдение протоколов лечения, удастся получить обогащённую тромбоцитами плазму.
Участники «Круглого стола»
- Annunziato Amendola, MD University of Iowa Sports Medicine, University of Iowa, 200 Hawkins Dr., Iowa City, IA 52242.
- Lisa R. Callahan, MD, Hospital for Special Surgery, 535 East 70th St., New York, NY 10021;
- Freddie H. Fu, MD, DSc (Hon), DPs (Hon), University of Pittsburgh School of Medicine, Department of Orthopaedic Surgery, Kaufmann Medical Building, Suite 1011, 3471 Fifth Ave., Pittsburgh, PA 15213.
- Jón Karlsson, MD, PhD, Department of Orthopaedics, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg Sahlgrenska University Hospital, SE-431 80 Mölndal, Sweden.
- Nicola Maffulli, MD, MS, PhD, FRCP, FRCS (Orth), FFSEM, can be reached at London Indpendent Hospital, 1 Beaumont Square, London, Greater London E1 4NL, United Kingdom.